Die Bedeutung genetischer und epigenetischer Mechanismen für die Pathogenese neuroendokriner Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems

Abstract

Über die Mechanismen, die zur molekularen Pathogenese neuroendokriner Tumoren (NET) des gastroenteropankreatischen Systems (GEP) beitragen, ist wenig bekannt. Die genetischen und epigenetischen Ereignisse, die zur Entstehung dieser Tumoren beitragen, wurden untersucht. Dabei wurden die Rolle des CpG-Insel Methylator Phänotyps (CIMP) und die funktionelle Bedeutung der Stilllegung von Genen durch Promotormethylierung geprüft. In dieser Arbeit wurden 118 gut differenzierte GEP-NET des Vorder- und Mitteldarms von 71 Patienten hinsichtlich Allelverlust und Mikrosatelliteninstabilität untersucht. Der Methylierungsstatus der Gene hMLH1, p16, APC, O6-MGMT, PTEN, HIC1, E-cadherin, RASSF1A, TIMP3, RUNX3 und MEN1 wurden mittels methylierungsspezifischer PCR untersucht. Das Expressionsmuster von p16, APC und MENIN wurde mittels Immunhistochemie dargestellt. Keiner der Tumoren war hochgradig Mikrosatelliten-instabil. Von allen Tumoren zeigten 22,2% Allelverluste. Promotorhypermethlierung war ein häufiges Merkmal von GEP-NET verschiedener Lokalisationen. Es wurden Unterschiede in der Promotorhypermethylierung von RUNX3 in funktionellen versus nichtfunktionellen GEP-NET (p=0.023) und von MGMT in Gastrinomen versus Insulinomen (p=0.023) gefunden. Ein signifikanter Verlust der Expression von p16 in Insulinomen gegenüber nichtfunktionellen GEP-NET (p=0.05) und in funktionellen gegenüber nichtfunktionellen NET (p=0.01) konnte gezeigt werden. APC wurde signifikant seltener in Gastrinomen (p=0.01) und funktionellen GEP-NET (p=0.05) gegenüber jeweils nichtfunktionellen Tumoren exprimiert. Die APC-Expression war in Insulinomen gegenüber pankreatischen nichtfunktionellen Tumoren reduziert (p=0.017). Die Expression von MENIN in extrapankreatischen versus pankreatischen NET war signifikant reduziert (p=0.009) und in NET mit Karzinoidsyndrom (p = 0.029) und nichtfunktionellen Tumoren versus Insulinomen (p=0.029 und p=0.019). Darüber hinaus wurde eine signifikante Korrelation zwischen CIMP und einem Ki-67 Proliferationsindex von >10% beobachtet. In dieser Arbeit ist es gelungen zu zeigen, dass genetische und epigenetische Veränderungen in gut differenzierten Vorder- und Mitteldarmtumoren von Bedeutung sind. Ähnlich wie Ki-67 könnte zukünftig CIMP als prognostischer Marker dienen