Die kardiale Phänotypisierung von TASK-1- und Pannexin-1-defizienten Mäusen

Abstract

Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems stellen weltweit die häufigste Todesursache dar. 40 % der Todesfälle in Deutschland lassen sich darauf zurückführen. Nicht selten liegen der Erkrankung hereditäre Ursachen, wie Fehlfunktionen von Ionenkanälen des Herzmuskels, zugrunde. Für unsere Untersuchungen liegen uns zwei Mauslinien vor, bei denen jeweils ein Gen (TASK-1 bzw. Pannexin-1) ausgeschaltet ist. TASK-1 ist einer der vier wichtigsten K2P Hintergrund-Kaliumkanäle am Herzen. Mutationen dieser Kaliumkanäle können durch Beeinflussung der kardialen Repolarisation das Risiko für Arrhythmien und den plötzlichen Herztod erhöhen. Bei der Analyse von unter Avertin®- bzw. Pentobarbitalnarkose aufgenommenen EKGs zeigt sich bei TASK-1-/- -Mäusen eine signifikante Verlängerung der QT- und frequenzkorrigierten QTc-Intervalle. Einzig unter Isoflurannarkose ist bezüglich dieser Intervalle kein Unterschied zwischen beiden Genotypen erkennbar, was möglicherweise mit der Aktivierung diverser Ionenkanäle durch Isofluran in Zusammenhang steht. Untersuchungen der Heart Rate Turbulence (HRT), die als Prädiktor für den plötzlichen Herztod gilt, machen offensichtlich, dass eine TASK-1-Defizienz die HRT beeinflusst. Weiterhin führt eine elektrophysiologische Untersuchung (EPU), bei der veränderte Überleitungs- und Refraktärzeiten und Arrhythmien nach Burststimulationen aufgezeigt werden sollen, zu keinem Unterschied zwischen TASK-1+/+ - und TASK-1-defizienten Mäusen. Es zeigt sich also, dass TASK-1 als Hintergrund-Kaliumkanal bei der ventrikulären Repolarisation eine Rolle spielt. Bei Pannexin-1, der als einziger der 3 Pannexinkanäle ubiquitär nachweisbar ist, handelt es sich um einen Hemichannel. Weder beim Vergleich anthropometrischer Daten, noch bei der histopathologischen oder echokardiographischen Untersuchung stellen sich Unterschiede zwischen Pannexin-1+/+ - und Pannexin-1-defizienten Mäusen dar. Die Analyse von EKGs wacher, sowie mit Isofluran und Avertin® narkotisierter Mäuse, ergibt jeweils verlängerte QT- sowie frequenzkorrigierte QTc-Intervalle bei Pannexin-1-/- -Mäusen. Bei letzteren treten besonders unter niedrigen Herzfrequenzen im Langzeit-EKG vermehrt AV-Blöcke auf, die bei körperlicher Betätigung verschwinden. Bei allen Pannexin-1-defizienten Mäusen war nach einer Burststimulation Vorhofflimmern induzierbar, während keine einzige Wildtypmaus dies zeigte. Zusammenfassend lässt sich also sagen, dass Pannexin-1 am Herzen verschiedene elektrophysiologische Parameter, wie die De- und Repolarisation und die atriale Vulnerabilität beeinflusst.